John Doe, un marginal à la langue bien pendue, se voit offrir une chance d'accéder à une vie meilleure, mais seulement s'il réussit à livrer un mystérieux colis dans une contrée post-apocalyptique un peu tordue. Heureusement, John est un as du volant, une compétence qui se révèlera fort utile...

John vient d'arriver péniblement à Lost Vegas, un endroit sinistre et désolé. Sur place, il voit sa mission contrariée par deux adversaires pour le moins imprévisibles. De son côté, l'agent Stone recrute deux nouveaux membres, Mike et Stu, qui vont devenir les plus vigoureux combattants de sa cause.

John et Quiet se retrouvent pris dans un piège inattendu. L'agent Stone est surpris de découvrir une carte qui permet de rallier New Chicago en évitant ses barrages. Il décide de tester la loyauté de ses nouvelles recrues en leur demandant d'éliminer ses prisonniers. Les deux nouvelles recrues, Stu et Mike, découvrent leur nouvelle vie sous les ordres de Stone.

John et Quiet rencontrent Watts et Granny, qui dirigent un groupe de survivants réfugiés dans des camions. Les deux femmes leur proposent une course pour récupérer une fleur, en échange d'équipements pour la voiture de John. Ce dernier accepte le deal. De son côté, Quiet s'interroge sur son avenir.

Quiet empoisonne John pour aller seule à Topeka. Elle s'infiltre au QG de Stone mais ses hallucinations ne la quittent pas depuis la mort de son frère. Pendant ce temps, le clown Sweet Tooth se rapproche à toute vitesse de la ville. Stu est considéré comme un traître et est fait prisonnier.

John et Quiet sont de nouveau ensemble mais Stone leur échappe de peu. Les retrouvailles du duo sont étonnantes. Quiet repense à son passé et à son frère. Une violente tempête éclate alors qu'ils s'apprêtaient à reprendre la route. Ils sont obligés de se mettre à l'abri en attendant l'accalmie.

En compagnie d'autres prisonniers qui se sont évadés, Sweet Tooth rejoint un asile qu'il a fréquenté par le passé et emmène Stu dans son ancienne cellule. De leur côté, toujours sur la route, John et Quiet font un sorte d'arrêt au stand à New Chicago, où John retrouve l'un de ses anciens contacts.

Alors que Quiet et John sont partis à la rescousse d'un photographe tombé de son véhicule, Evelyn, la voiture de John laissée sans surveillance, est volée. Son propriétaire et son acolyte suivent les malfaiteurs jusqu'à leur camp. C'est là que John va devoir affronter un adversaire redoutable.

John et Quiet sont brutalement séparés quand John prend seul la fuite au volant de sa voiture. Victime d'un accident, Quiet est sauvée au dernier moment par le convoi de Watt. A bord, elle retrouve John et lui avoue avoir été vexée qu'il lui préfère sa chère voiture. Ensemble, ils peuvent reprendre la route.

Tandis que Sweet Tooth tente de convaincre Stu de tuer Mike, John et Quiet parviennent enfin à rallier New San Francisco et à livrer le fameux colis à Raven. Cette dernière accepte d'honorer son offre, mais celle-ci ne concerne malheureusement que John. Dans ces conditions, que va devenir Quiet ?